Deux peptides, deux stratégies complètement différentes pour un même problème. Le rétatrutide atteint trois récepteurs à la fois. Le cagrilintide ignore entièrement la voie de l'incrétine et cible plutôt l'amyline. Les deux ont montré de solides résultats cliniques. Les deux sont à un stade avancé de développement. Et pourtant, ils ne pourraient pas être plus différents dans leur façon d'agir réellement à l'intérieur de votre corps.

Il ne s’agit pas d’une simple comparaison « laquelle est la meilleure ». C'est une question de mécanisme, d'objectifs et de ce que vous essayez réellement d'atteindre. Décomposons-le correctement.

Les mathématiques du récepteur

Le Retatrutide est un triple agoniste. Il atteint simultanément les récepteurs GLP-1, GIP et glucagon. Trois parcours distincts travaillant en parallèle. Le GLP-1 gère la suppression de l’appétit grâce à une signalisation hypothalamique et à une vidange gastrique retardée. Le GIP améliore le métabolisme lipidique et la sensibilité à l'insuline. Le glucagon augmente la dépense énergétique et accélère l’oxydation des graisses hépatiques. Ce troisième récepteur est ce qui distingue le rétatrutide de tout le reste sur le marché, y compris le tirzépatide, qui n'en cible que deux.

Le Cagrilintide est un analogue de l'amyline à action prolongée. L'amyline est co-sécrétée avec l'insuline par les cellules bêta pancréatiques après les repas. Il fonctionne via les récepteurs AMY1, AMY2 et AMY3 ainsi que les récepteurs de la calcitonine. Différentes régions cérébrales, différentes cascades de signalisation. Le signal de satiété provient principalement de la zone postrema, une structure du tronc cérébral située à l'extérieur de la barrière hémato-encéphalique. L'amyline naturelle a une demi-vie d'environ 13 minutes. Le cagrilintide prolonge cette durée à environ 160 heures, permettant une administration une fois par semaine.

Alors tout de suite : retatrutide et cagrilintide ne sont pas des variations concurrentes sur le même thème. Ils opèrent selon des voies hormonales fondamentalement distinctes. Cela a de réelles implications quant à savoir qui pourrait bénéficier de chacun d'entre eux et s'il vaut la peine d'explorer leur combinaison.

Données cliniques : rétatrutide

Jastreboff et al., publié dans NEJM, 2023. Phase II. 338 participants dans des bras à doses multiples. Durée : 48 semaines.

Le chiffre principal : jusqu'à 24,2 % de réduction du poids corporel à la dose la plus élevée (12 mg). Pour le contexte, cela représente environ 58 livres pour une personne commençant à 240. En 48 semaines. Ce rythme dépasse tout ce qui a été publié pour le tirzépatide ou le sémaglutide dans des délais comparables.

SURMOUNT-1 (essai historique du tirzépatide) a montré un taux de 22,5 % à 72 semaines. La retatrutide a atteint 24 % dans les deux tiers de cette période. Vous pouvez affirmer que les populations différaient, que les conceptions des essais n'étaient pas identiques, phase II versus phase III, et vous auriez raison sur tous les points. Mais la direction est indubitable. Le composant glucagon ajoute une véritable accélération métabolique au-delà de ce que le double agonisme peut apporter.

Les données sur la graisse hépatique étaient tout aussi remarquables. Réductions significatives dans tous les groupes de dose. L’activation des récepteurs du glucagon favorise directement l’oxydation des graisses hépatiques, ce qui était donc attendu d’un point de vue mécanique, mais il est important de le voir quantifié dans un essai contrôlé. Pour quiconque souffre de stéatose hépatique, ce n'est pas un détail mineur.

La préservation de la masse maigre était un autre signal intéressant. Même si la majeure partie du poids perdu était constituée de masse grasse, le rapport semblait légèrement plus favorable qu'avec les agents contenant uniquement du GLP-1. Le composant GIP contribue probablement ici, car le GIP a été associé à de meilleurs résultats en matière de composition corporelle dans les modèles précliniques. Les données de la Phase III clarifieront si cela se maintient statistiquement.

La phase III (programme TRIUMPH) est en cours et plusieurs essais sont en cours dans le monde entier. Les résultats complets sont attendus jusqu’en 2025-2026. Ceux-ci confirmeront les chiffres de la phase II du retatrutide à grande échelle ou révéleront où se situent les cas extrêmes et les limites.

Données cliniques : cagrilintide

Lau et al., Lancet, 2021. Phase II. 706 participants. 26 semaines.

Le cagrilintide seul à la dose la plus élevée (4,5 mg par semaine) a entraîné une perte de poids corporel d'environ 10,8 %. Ce n’est pas le genre de chiffre qui fait la une des journaux à l’âge de 20 % et plus résulte de triples agonistes. Mais le contexte compte ici. Il s'agissait d'une monothérapie, d'une durée de seulement 26 semaines, et utilisant un parcours qui n'avait jamais été testé sur cette durée auparavant.

Ce qui ressortait, c'était la courbe dose-réponse. Le cagrilintide a montré une relation dose-réponse nette et linéaire, ce qui signifie que des doses plus élevées ont entraîné systématiquement une perte de poids plus importante sans le type d'effet de plateau que l'on observe parfois avec les agents GLP-1. La dose de 4,5 mg était la dose la plus élevée testée, mais la courbe suggérant un bénéfice supplémentaire à des doses plus élevées était plausible. Cela a motivé l'approche combinée.

L'histoire la plus intéressante est CagriSema, la combinaison de cagrilintide et de sémaglutide 2,4 mg de Novo Nordisk. Les données de la phase II ont montré une perte de poids corporel d'environ 15,6 % à 32 semaines. La phase III (programme REDEFINE) a encore élargi cette approche, avec des résultats récents suggérant une perte de poids de l'ordre de 22 à 25 % à 68 semaines. Les voies de l'amyline et du GLP-1 semblent être véritablement additives et non redondantes.

Novo Nordisk a déposé une demande d'approbation réglementaire pour CagriSema en 2025. S'il est approuvé, il s'agirait de la première thérapie combinée amyline-GLP-1 sur le marché pharmaceutique. Cela seul fait que le cagrilintide mérite d'être compris, car il représente un pilier mécaniste sur lequel toute la prochaine génération de thérapies de perte de poids pourrait s'appuyer.

Différences de mécanismes qui comptent vraiment

Voici où cela devient pratique.

Dépense énergétique : le composant glucagon du rétatrutide augmente le taux métabolique au repos. Votre corps brûle plus de calories au départ. Le cagrilintide n'a pas cet effet. L'amyline ralentit la vidange gastrique et réduit l'appétit, mais elle ne régule pas positivement la thermogenèse. Si votre principale préoccupation est un métabolisme bloqué après un régime prolongé, cette distinction a du poids.

Graisse hépatique : l'activation des récepteurs du glucagon entraîne directement la dégradation de la graisse hépatique. Le rétatrutide a démontré des réductions significatives de la graisse hépatique dans ses données de phase II. Le cagrilintide ne cible pas cette voie. Pour les sujets de recherche souffrant de stéatose hépatique non alcoolique ou de lipides hépatiques élevés, le rétatrutide présente un net avantage mécaniste.

Qualité de la suppression de l'appétit : les deux suppriment l'appétit, mais via des circuits différents. Le GLP-1 agit principalement via l'hypothalamus. Amylin agit à travers la zone postrema et le cerveau postérieur. Certaines personnes réagissent fortement à une voie et moins à l’autre. Si vous avez essayé des agonistes du GLP-1 et constaté que la suppression de l'appétit s'estompe après quelques mois, le mécanisme distinct du cagrilintide pourrait réactiver la signalisation de satiété là où les peptides à base d'incrétine étaient bloqués.

Tolérance gastro-intestinale : les nausées causées par les agonistes du GLP-1 constituent la plainte numéro un. Le rétatrutide inclut l'activation du GLP-1, donc oui, les effets secondaires gastro-intestinaux sont similaires à ceux du tirzépatide lors de l'augmentation de la dose. Le profil des effets secondaires du Cagrilintide dans sa phase II était plus léger sur le plan gastro-intestinal. Des nausées sont survenues, mais à des taux et à une gravité inférieurs à ceux des agents GLP-1. Pour les personnes souffrant de nausées sous sémaglutide ou tirzépatide, l'agonisme à l'amyline pourrait être plus tolérable.

Fréquence cardiaque : le composant glucagon du rétatrutide a été associé à de légères augmentations de la fréquence cardiaque (5 à 10 bpm) chez certains participants. Le cagrilintide n’a pas montré cet effet. Si la sensibilité cardiovasculaire est un problème, cela mérite d'être noté.

Régulation de la glycémie : Les deux peptides ont des effets favorables sur le contrôle glycémique, mais par des mécanismes différents. L'activité GLP-1 et GIP du Retatrutide améliore directement la sécrétion d'insuline et l'élimination du glucose. Le glucagon augmenterait normalement le glucose, mais cela est contrebalancé par les deux autres voies. Le cagrilintide supprime la sécrétion de glucagon après les repas par les cellules alpha, ce qui aide à aplatir les pics de glucose après avoir mangé. Pour les personnes ayant des niveaux de glucose prédiabétiques, l'un ou l'autre peptide offre un avantage secondaire au-delà de la perte de poids.

À qui est destiné chacun ?

Si vous recherchez une vitesse maximale de perte de poids, si vous avez des problèmes de graisse hépatique, si votre métabolisme semble véritablement supprimé après des années de régime et si vous tolérez raisonnablement bien les effets secondaires de la classe GLP-1, [[Retatrutide|11]] est l'option la plus agressive. L’approche à triple récept...