Pourquoi l'administration orale de peptides a été si difficile

Les peptides sont des voyageurs notoirement fragiles. Laissez-en un dans l’environnement hostile du tractus gastro-intestinal humain et trois choses conspirent contre lui. Premièrement, l’acide gastrique – avec un pH oscillant entre 1,5 et 3,5 – dénature le squelette peptidique en quelques minutes. Deuxièmement, les enzymes digestives telles que la pepsine, la trypsine et la chymotrypsine coupent les liaisons peptidiques avec une efficacité impitoyable. Troisièmement, même si un peptide survit à la dégradation enzymatique, l'épithélium intestinal présente une formidable barrière : les jonctions étroites entre les entérocytes limitent le transport paracellulaire, tandis que la nature hydrophile et le poids moléculaire de la plupart des peptides (généralement entre 500 et 5 000 Da) rendent l'absorption transcellulaire négligeable.

Le résultat ? La biodisponibilité orale des peptides non formulés dépasse rarement 1 à 2 %. Pendant des décennies, cette réalité biologique a fait des injections la seule voie viable. Les patients utilisant des agonistes des récepteurs GLP-1, des peptides libérant l’hormone de croissance ou le BPC-157 devaient accepter des aiguilles sous-cutanées comme prix du traitement. Ce paradigme est en train de changer, non pas parce que la biologie est soudainement devenue indulgente, mais parce que la science des formulations est devenue suffisamment sophistiquée pour contourner ce paradigme.

Revêtements entériques : la première ligne de défense

La première avancée en matière de protection orale des peptides est venue d'une observation simple : si l'acide gastrique détruit les peptides, évitez toute exposition à l'acide gastrique. Les enrobages entériques sont des films polymères sensibles au pH qui restent intacts dans des conditions acides (pH