Znasz ćwiczenie. Połóż się o 23:00, gapisz się w sufit do 1:00 w nocy, a następny dzień przeżyj na kofeinie. Po tygodniu idziesz do lekarza, dostajesz receptę na zolpidem lub trazodon i wreszcie śpisz. Ale cztery miesiące później bez pigułki też nie możesz spać. Brzmi znajomo?

Około 50–70 milionów Amerykanów cierpi na przewlekłe zaburzenia snu. W 2023 r. światowy rynek środków nasennych osiągnął wartość 78 miliardów dolarów. Większość tych pieniędzy przeznaczana jest na leki, które powalają, ale nigdy nie rozwiązują podstawowego problemu. Istnieje klasa cząsteczek, o której prawie nikt poza społecznością peptydów nie mówi: DSIP, peptyd wywołujący sen delta.

Jakie faktycznie działają środki nasenne na receptę

Wyszczególnijmy główne kategorie na rynku, ponieważ działają one według bardzo różnych mechanizmów i niosą ze sobą bardzo różne ryzyko.

Benzodiazepiny (temazepam, triazolam). Zwiększają one aktywność receptora GABA-A w mózgu. Szybko zmniejszają opóźnienie snu, ale tłumią etap 3 i sen REM, etapy, w których następuje rzeczywista regeneracja fizyczna i poznawcza. U większości ludzi tolerancja rozwija się w ciągu 2-4 tygodni. Odstawienie jest dobrze udokumentowane i może obejmować bezsenność z nawrotu, gorszą niż pierwotny problem. Badanie BMJ z 2012 r. (Kripke i wsp.) wykazało, że u pacjentów, którym przepisano leki nasenne z grupy benzodiazepin, współczynnik ryzyka śmiertelności był 3,6 razy wyższy w porównaniu z dobraną grupą kontrolną.

Leki Z (zolpidem, zaleplon, eszopiklon). Sprzedawane jako „niebenzodiazepinowe”, ale oddziałują na ten sam receptor GABA-A, tylko bardziej selektywnie. Lepsze od benzo? Nieco. W badaniach polisomnograficznych zolpidem nadal hamuje architekturę głębokiego snu. FDA dodała ostrzeżenie o czarnej skrzynce w 2019 r. po doniesieniach o złożonych zachowaniach podczas snu: ludzie prowadzą samochód, gotują, wychodzą na zewnątrz, a następnego ranka mają zerową pamięć. Tolerancja jest wolniejsza niż w przypadku benzo, ale nadal się rozwija, zazwyczaj w ciągu 4-8 tygodni codziennego stosowania.

Antagoniści receptora oreksyny (suworeksant, lemboreksant). Najnowsza klasa. Blokują one pobudzające sygnały oreksyny, zamiast wymuszać sedację. Architektura snu jest lepiej zachowana niż w przypadku leków GABA. Kosztują jednak 400–500 dolarów miesięcznie, powodują senność następnego dnia u 6–10% użytkowników, a my mamy mniej danych na temat długoterminowego bezpieczeństwa, ponieważ trafiły na rynek dopiero w 2014 roku.

Leki przeciwhistaminowe i przeciwdepresyjne przeznaczone na sen (trazodon, doksepina, hydroksyzyna). Są one stale stosowane niezgodnie z zaleceniami. Trazodon jest najczęściej przepisywanym lekiem nasennym w USA, mimo że nigdy nie uzyskał zgody FDA jako środka nasennego. Wywołują działanie uspokajające poprzez szlaki antyhistaminowe i serotoninowe, ale sen, który wytwarzają, jest zwykle płytki. Najczęstszą skargą jest poranne zmęczenie. Natomiast działanie antycholinergiczne długotrwałego stosowania leków przeciwhistaminowych powiązano z pogorszeniem funkcji poznawczych w badaniu JAMA Internal Medicine z 2015 r. (Gray i wsp.), w którym wzięło udział 3434 starsze osoby dorosłe przez 7 lat.

Główny problem ich wszystkich

Każdy lek na tej liście ma jedno podstawowe ograniczenie: wymuszają sen poprzez ścieżki sedacyjne, nie zajmując się przede wszystkim przyczyną niemożności spania. Twój mózg nie cierpi na niedobór zolpidemu. Ma zakłócony wzór sygnalizacji i zakrycie tego zakłócenia chemicznym młotem nie naprawia obwodów.

To ma znaczenie, ponieważ sen to nie tylko „wyłączenie mózgu”. Prawidłowe cykle snu obejmują fazę lekką (N1/N2), głęboką (N3) i fazę REM w 90-minutowych cyklach ultradobowych. Uwalnianie hormonu wzrostu, konsolidacja pamięci, funkcja odpornościowa, regulacja metaboliczna: każde z nich zależy od konkretnych etapów zachodzących we właściwym czasie i czasie trwania. Większość leków dostępnych na receptę zaburza ten cykl, nawet zwiększając całkowity czas snu.

DSIP: zupełnie inne podejście

Peptyd wywołujący sen Delta to neuropeptyd o dziewięciu aminokwasach (Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu) wyizolowany po raz pierwszy z tkanki mózgowej królika w 1977 roku przez szwajcarskich badaczy Schoenenbergera i Monniera. Znaleźli go w mózgowej krwi żylnej królików podczas snu indukowanego elektrycznie i wykazali, że wstrzyknięcie tego peptydu królikom biorcom zwiększyło aktywność fali delta: powolny wzór EEG o wysokiej amplitudzie, charakterystyczny dla głębokiego snu (etap 3/4).

Nazwa tego odkrycia jest dosłowna. Wywołuje sen delta. Nie sedacja. Nie nieświadomość. Promuje specyficzny wzór fal mózgowych związany z najbardziej regenerującą fazą snu.

Jak DSIP działa w mózgu

Mechanizm jest wielowarstwowy i dlatego jego rozwikłanie zajęło dziesięciolecia.

Endogenna modulacja opioidów. DSIP oddziałuje z endogennym układem opioidów, w szczególności modulując sygnalizację enkefaliny i endorfin. Badanie przeprowadzone w 1983 roku przez Iyera i Bhargavę wykazało, że DSIP zmienia charakterystykę wiązania receptorów opioidowych, nie powodując działania przeciwbólowego ani uzależnienia w dawkach fizjologicznych. Wydaje się, że ta interakcja opioidów przyczynia się do jej działania uspokajającego i ułatwiającego zasypianie, bez uzależnienia od rzeczywistych opioidów.

Regulacja kortyzolu i osi stresu. Wiele badań udokumentowało wpływ DSIP na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). Badanie przeprowadzone w 1989 roku przez Grafa i Kastina wykazało, że podawanie DSIP normalizuje rytm kortyzolu u osób z zaburzonymi wzorcami. Jeśli poziom kortyzolu pozostaje podwyższony w nocy (częsta przyczyna bezsenności u osób zestresowanych lub przetrenowanych), ma to bezpośrednie znaczenie. Wysoki poziom kortyzolu wieczorem to prawdopodobnie najczęstszy powód, dla którego ludzie nie śpią i mają gorączkowe myśli.

Modulacja LH i hormonu wzrostu. Badania Obal et al. (1986) wykazali, że DSIP wpływa na wydzielanie hormonu wzrostu podczas snu. Ponieważ uwalnianie GH jest ściśle powiązane z fazami głębokiego snu, promowanie przez DSIP aktywności fal delta może działać dwukierunkowo: więcej snu delta powoduje większe uwalnianie GH, a sam peptyd może bezpośrednio stymulować szlaki GH. To odróżnia DSIP od wszystkich leków nasennych wydawanych na receptę, z których żaden nie zwiększa uwalniania GH.

Efekt receptora glutaminianu. Bhargava (1998) odkrył, że DSIP moduluje funkcję receptora NMDA, potencjalnie przyczyniając się do jego właściwości neuroprotekcyjnych. To może wyjaśniać, dlaczego DSIP poprawia sen bez zaburzeń poznawczych, podczas gdy leki na bazie GABA często powodują problemy z pamięcią i poranne mgły.

DSIP a pomoce na receptę: bezpośrednie

Porównajmy wskaźniki, które faktycznie mają znaczenie przy wyborze interwencji dotyczącej snu.

Architektura snu. Leki GABA na receptę (benzo, leki Z) tłumią głęboki sen i fazę REM. DSIP promuje aktywność fal delta, co oznacza, że ​​poprawia fazę snu, którą inne degradują. Antagoniści oreksyny mają neutralny lub umiarkowanie pozytywny wpływ na architekturę, ale kosztują 10-15 razy więcej.

Tolerancja i uzależnienie. Benzosy wytwarzają mierzalną tolerancję w ciągu 2-4 tygodni. Zolpidem w ciągu 4-8 tygodni. Liczne badania nad DSIP, w tym badanie kliniczne przeprowadzone w 1987 r. przez Schneidera-Helmerta dotyczące osób cierpiących na przewlekłą bezsenność, nie wykazały rozwoju tolerancji w okresie badania ani żadnych skutków odstawiennych po zaprzestaniu stosowania. Po zaprzestaniu DSIP pacjenci faktycznie utrzymywali lepszą jakość snu.

Utrata wartości następnego dnia. To główny wyróżnik. Zolpidem zawiera ostrzeżenie wydane przez FDA dotyczące utrudnień w prowadzeniu pojazdu następnego ranka. Trazodon powoduje senność na kacu u około 30% użytkowników. W badaniach DSIP nie zgłoszono żadnych znaczących zaburzeń psychomotorycznych następnego dnia. Uczestnicy obudzili się raczej wypoczęci niż oszołomieni.

Profil skutków ubocznych. Leki nasenne dostępne na receptę występują w przypadku zaparć, suchości w ustach, bólu głowy, złożonych zachowań podczas snu, bezsenności z odbicia i uzależnienia. Udokumentowane w obserwacjach klinicznych skutki uboczne DSIP są minimalne: sporadycznie łagodny ból głowy, lekkie uczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia. W opublikowanych badaniach nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych.

Działanie hormonalne. Pomoce na receptę albo nie mają wpływu na uwalnianie hormonu wzrostu podczas snu, albo aktywnie je hamują. Wydaje się, że DSIP to wzmacnia. Dla sportowców, osób powyżej 35. roku życia, którym zależy na regeneracji lub osób zmagających się ze związanym z wiekiem spadkiem poziomu GH, jest to znacząca praktyczna zaleta.

Co pokazują dane kliniczne

Schneider-Helmert (1984) leczył DSIP 14 osób cierpiących na przewlekłą bezsenność, które nie reagowały na terapię benzodiazepinami. Po 6 wieczorach infuzji DSIP u pacjentów wykazano poprawę opóźnienia zasypiania, wydłużenie całkowitego czasu snu i lepszą subiektywną jakość snu. Efekty utrzymywały się przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia.

Kontynuacja przeprowadzona w 1987 r. przez tego samego badacza rozszerzyła grupę osób cierpiących na przewlekłą bezsenność i potwierdziła utrzymujące się efekty leczenia. Ten efekt przeniesienia jest odwrotnością tego, co dzieje się w przypadku leków na receptę, gdzie odstawienie leku zwykle powoduje gorszy sen niż przed jego rozpoczęciem.

Larbig i in. (1984) wykazali, że DSIP zmniejsza percepcję bólu u pacjentów z bólem przewlekłym, a także poprawia sen, co sugeruje, że peptyd oddziałuje jed...