Wszyscy już słyszeli o firmie Ozempic. W ciągu około 18 miesięcy temat z leku na cukrzycę stał się tematem przyjęć. Ale podczas gdy semaglutyd dominował na pierwszych stronach gazet, nowsza cząsteczka po cichu opublikowała jedne z najbardziej imponujących wskaźników utraty wagi, jakie kiedykolwiek zarejestrowano w badaniach klinicznych. Cząsteczka ta to tyrzepatid i działa poprzez mechanizm, którego semaglutyd po prostu nie ma.

To nie jest argument dotyczący lojalności wobec marki. To kwestia farmakologii. Obydwa peptydy należą do rodziny agonistów GLP-1, ale tyrzepatid dodaje drugi docelowy receptor, który zasadniczo zmienia matematykę metaboliczną. Przyjrzyjmy się, co faktycznie wykazały badania.

Problem pojedynczego i podwójnego receptora

Semaglutyd aktywuje jeden receptor: GLP-1 (peptyd glukagonopodobny-1). Kiedy GLP-1 zostaje uruchomiony, następuje wolniejsze opróżnianie żołądka, lepsze wydzielanie insuliny i zmniejszona sygnalizacja apetytu w podwzgórzu. To cały podręcznik Ozempic i działa dobrze.

Tyrzepatid aktywuje dwa receptory: GLP-1 i GIP (polipeptyd insulinotropowy zależny od glukozy). GIP robi rzeczy, których GLP-1 nie potrafi. Bezpośrednio wzmaga utlenianie tłuszczu w tkance tłuszczowej, poprawia metabolizm lipidów i wydaje się zwiększać odpowiedź inkretynową w stopniu większym niż osiąga sam GLP-1. To połączenie nie jest addytywne – jest synergistyczne. Składnik GIP wzmacnia działanie GLP-1, dodając jednocześnie własne szlaki metaboliczne.

Pomyśl o tym w ten sposób: semaglutyd naciska jeden przycisk na metabolizm. Tirzepatide naciska dwa przyciski, które ze sobą rozmawiają.

Badania SURMOUNT: dane dotyczące utraty wagi

Program SURMOUNT to największy zestaw badań dotyczących utraty wagi, jakie kiedykolwiek przeprowadzono dla tyrzepatidu. Liczby z tych badań zwróciły uwagę całej dziedziny medycyny otyłości.

SURMOUNT-1 (2022)

2539 dorosłych z otyłością (BMI ≥30) lub nadwagą (BMI ≥27) i co najmniej jedną chorobą współistniejącą związaną z masą ciała. Żadnej cukrzycy. 72-tygodniowy okres leczenia.

Wyniki przy najwyższej dawce (15 mg tygodniowo):

• Średnia redukcja masy ciała: 22,5%
• Ponad jedna trzecia uczestników straciła ≥25% masy ciała
• 96% uczestników przyjmujących 15 mg osiągnęło ≥5% utratę masy ciała (w porównaniu z 28% placebo)
• 63% osiągnęło utratę wagi ≥20%

Dla kontekstu, chirurgia bariatryczna zazwyczaj powoduje utratę masy ciała o 25–30%. Cotygodniowy zastrzyk, który osiągał efekt chirurgiczny w niewielkiej odległości, był bezprecedensowy.

SURMOUNT-2 (2023)

938 dorosłych chorych na cukrzycę typu 2 i otyłość. Ten sam zakres dawek. Przy dawce 15 mg uczestnicy stracili średnio 14,7% masy ciała w ciągu 72 tygodni. Jest to istotne, ponieważ utrata masy ciała jest na ogół trudniejsza do osiągnięcia u osób chorych na cukrzycę typu 2 ze względu na insulinooporność i działanie leków.

SURMOUNT-3 (2023)

W tym badaniu testowano tirzepatid po początkowej 12-tygodniowej intensywnej interwencji w zakresie stylu życia (dieta + ćwiczenia). Uczestnicy, którzy już stracili na wadze poprzez zmianę stylu życia, a następnie rozpoczęli leczenie tyrzepatidem, stracili dodatkowe 18,4% oprócz początkowych strat. Całkowita średnia redukcja masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej przed interwencją osiągnęła 26,6%.

SURMOUNT-4 (2023)

Badanie dotyczące wycofania. Uczestnicy przyjmowali tyrzepatid przez 36 tygodni, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy, która kontynuowała leczenie lub przeszła na placebo. Ci, którzy kontynuowali, stracili łącznie 25,3%. Osoby, które przeszły na placebo, odzyskały około połowę utraconej wagi w ciągu 52 tygodni. Komunikat: to nie jest szybkie rozwiązanie. Zrównoważone użytkowanie ma znaczenie.

Bezpośrednie: badania SURPASS i porównanie semaglutydu

Program SURPASS skupiał się na cukrzycy typu 2, ale SURPASS-2 to badanie, do którego wszyscy odwołują się w celu bezpośredniego porównania, ponieważ porównuje ono tyrzepatid z 1 mg semaglutydu (standardowa dawka leku Ozempic).

Wyniki SURPASS-2 (1879 pacjentów, 40 tygodni)

• Tyrzepatid 15 mg: -13,1% masa ciała, redukcja HbA1c o -2,46%
• Tirzepatid 10 mg: -11,0% masa ciała, redukcja HbA1c o -2,37%
• Semaglutyd 1 mg: -6,7% masa ciała, redukcja HbA1c o -1,86%

Tirzepatid w dawce 15 mg prawie dwukrotnie zwiększał utratę masy ciała w przypadku semaglutydu i zapewniał znacząco lepszą kontrolę poziomu glukozy. Każda dawka tyrzepatidu była lepsza od 1 mg semaglutydu w obu punktach końcowych. To nie była marginalna różnica.

Badania STEP (własny program odchudzania semaglutydu) wykazały, że semaglutyd w dawce 2,4 mg – czyli wyższa dawka Wegovy’ego – powoduje utratę masy ciała o około 15–17% w populacjach bez cukrzycy w ciągu 68 tygodni. Wciąż imponujące. Jednak tyrzepatid w dawce 15 mg osiągnął 22,5% w leku SURMOUNT-1 w podobnym przedziale czasowym. Podwójny agonista konsekwentnie osiągał lepsze wyniki.

Dlaczego receptor GIP ma większe znaczenie, niż się ludziom wydaje

Był czas, gdy GIP był uważany za „złego” inkretyna. Wczesne badania sugerowały, że może sprzyjać magazynowaniu tłuszczu. Pogląd ten został całkowicie zmieniony.

Co faktycznie robi GIP w dawkach farmakologicznych:

• Wzmaga utlenianie tłuszczów — przesuwa wykorzystanie substratów energetycznych w stronę spalania tłuszczu, a nie jego magazynowania
• Poprawia gospodarkę lipidami — trójglicerydy i cholesterol LDL mają tendencję do większego spadku w przypadku podwójnego agonizmu niż w przypadku samego GLP-1
• Redukuje zapalenie tkanki tłuszczowej — receptory GIP na adipocytach modulują uwalnianie cytokin zapalnych
• Centralna regulacja apetytu — receptory GIP w mózgu uczestniczą w sygnalizacji sytości niezależnie od szlaków GLP-1

W badaniu SURMOUNT-1 uczestnicy przyjmujący tyrzepatid wykazali poprawę obwodu talii, ciśnienia krwi, poziomu insuliny na czczo i parametrów lipidowych w stopniu większym niż można by przewidzieć samą utratą masy ciała. Wydaje się, że składnik GIP zapewnia korzyści metaboliczne, które nie wynikają wyłącznie z utraty tłuszczu.

Tolerancja: kwestia GI

Obydwa peptydy powodują nudności, zwłaszcza podczas zwiększania dawki. To składnik GLP-1 spowalniający opróżnianie żołądka. Ale jest tu pewien niuans.

W badaniu SURPASS-2 częstość występowania nudności w przypadku tyrzepatidu w dawce 15 mg wynosiła około 20–24% w porównaniu z 18% w przypadku semaglutydu w dawce 1 mg. Nasilenie było przeważnie łagodne do umiarkowanego i zazwyczaj ustępowało w ciągu pierwszych 4–8 tygodni, gdy organizm się przystosował. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego były porównywalne w przypadku obu leków.

Niektórzy badacze stawiają hipotezę, że aktywacja GIP może w rzeczywistości równoważyć niektóre skutki nudności wywołane przez GLP-1. GIP może przyspieszyć opróżnianie żołądka, częściowo równoważąc spowolnienie spowodowane GLP-1. To może wyjaśniać, dlaczego tyrzepatid powoduje znacznie większą utratę masy ciała bez proporcjonalnie większej liczby dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego.

Praktyczne rozważania dotyczące peptydów badawczych

Wersje farmaceutyczne (Mounjaro, Zepbound) wymagają recepty i mają metki z cenami, które w wielu krajach mogą przekraczać 1000 USD miesięcznie. To popchnęło wiele osób w kierunku peptydów tyrzepatidowych o jakości badawczej.

Co warto wiedzieć, jeśli pójdziesz tą drogą:

Protokół dawkowania. Kliniczny schemat zwiększania dawki rozpoczyna się od 2,5 mg tygodniowo przez 4 tygodnie, następnie 5 mg przez 4 tygodnie, następnie 7,5 mg, 10 mg, aż do 15 mg. Główną przyczyną silnych nudności jest przyspieszenie zwiększania dawki. Przestrzegaj harmonogramu.

Rekonstytucja. [[Tirzepatide|10]] ma postać liofilizowanego proszku. Rozpuścić w wodzie bakteriostatycznej. Fiolka 10 mg z 1 ml wody bac daje 10 mg/ml. Przy dawce tygodniowej 5 mg oznacza to 2 tygodnie na fiolkę. Przy dawce początkowej 2,5 mg, 4 tygodnie na fiolkę.

Jeśli wolisz wygodę, fabrycznie załadowany wstrzykiwacz [[Tirzepatide pen|36]] eliminuje całkowicie etap rekonstytucji — wystarczy wybrać i wstrzyknąć. W przypadku osób, które nie mają doświadczenia w zastrzykach z peptydami lub nie chcą mieć do czynienia ze strzykawkami, format pióra ułatwia najbardziej stromą część krzywej uczenia się.

Przechowywanie. Nierozpuszczony proszek jest stabilny w temperaturze pokojowej przez miesiące, ale po rekonstytucji należy go przechowywać w lodówce (2–8°C). Po rekonstytucji zużyć w ciągu 28–30 dni.

Miejsce wstrzyknięcia. Podskórnie — brzuch, udo lub ramię. Zmieniaj miejsca, aby uniknąć lipodystrofii.

Kto powinien rozważyć tirzepatid zamiast semaglutydu?

Na podstawie wyłącznie danych klinicznych:

• Osoby, które muszą stracić więcej niż 15% masy ciała. Semaglutyd zwykle utrzymuje się na poziomie około 15–17%. Pułap Tirzepatide jest wyraźnie wyższy.
• Osoby z insulinoopornością lub cukrzycą typu 2. SURPASS-2 wykazał większą redukcję HbA1c przy każdej dawce.
• Osoby, u których poziom semaglutydu osiągnął plateau. Przejście na podwójnego agonistę otwiera drugi szlak receptorowy, który może wznowić postęp.
• Osoby, które chcą lepszych wyników lipidowych. Składnik GIP zapewnia dodatkowe korz...