Сексуальная дисфункция затрагивает примерно 40% женщин в тот или иной период жизни, оставаясь при этом одним из наименее изученных и недостаточно лечимых состояний в медицине. На протяжении десятилетий фармакологический подход к женскому сексуальному здоровью отставал от мужского на целое поколение. Одобрение бремеланотида — выпускаемого под торговой маркой Vyleesi и полученного из исследовательского пептида PT-141 — стало подлинной точкой перелома. Впервые регуляторные органы признали, что женское сексуальное влечение имеет нейрохимическую основу, поддающуюся целенаправленному воздействию.

В данной статье рассматриваются клинические доказательства эффективности PT-141, механизм его влияния на сексуальное влечение у женщин, ключевые данные клинических испытаний, приведших к одобрению FDA, и перспективы исследований модуляции меланокортиновых рецепторов в контексте женской сексуальности.

Гипоактивное расстройство сексуального желания: определение проблемы

Гипоактивное расстройство сексуального желания (ГРСЖ) характеризуется стойким снижением сексуального влечения, вызывающим выраженный личный дистресс. Это не просто низкое либидо — диагностический критерий требует, чтобы снижение желания было нежелательным и причиняло страдания самой женщине. ГРСЖ затрагивает примерно 10% женщин пременопаузального возраста при применении критерия дистресса, что делает его наиболее распространённой формой женской сексуальной дисфункции.

Этиология ГРСЖ многофакторна. Гормональные колебания, психосоциальные стрессоры, динамика отношений и нейрохимический дисбаланс вносят свой вклад. Сложность фармакологического лечения заключается в том, что женское сексуальное влечение невозможно свести к единому нейромедиаторному пути — в отличие от мужской эректильной функции, связанной с оксидом азота и фосфодиэстеразой-5. Женское желание представляет собой сложное взаимодействие возбуждающих и тормозящих нейронных контуров, охватывающих дофаминергические, серотонинергические, норадренергические и — что принципиально — меланокортиновые пути.

До появления бремеланотида единственным одобренным FDA препаратом для лечения ГРСЖ был флибансерин (Addyi) — агонист 5-HT1A и антагонист 5-HT2A, требующий ежедневного приёма с ограничениями по алкоголю и риском тяжёлой гипотензии. Клинический эффект флибансерина был умеренным, а приверженность лечению — низкой. Медицинское сообщество нуждалось в альтернативном механизме действия, и модуляция меланокортиновых рецепторов предоставила именно это.

Меланокортиновая система и сексуальная функция

Меланокортиновая система включает пять сопряжённых с G-белком рецепторов (MC1R—MC5R), их эндогенные лиганды (альфа-МСГ, бета-МСГ, гамма-МСГ и АКТГ) и эндогенные антагонисты — агути-связанный белок (AgRP) и агути-сигнальный белок (ASP). Среди них MC3R и MC4R преимущественно экспрессируются в центральной нервной системе, особенно в ядрах гипоталамуса, участвующих в энергетическом гомеостазе, автономной регуляции и — что важно — сексуальном поведении.

Связь между меланокортинами и сексуальной функцией была обнаружена случайно. В ходе клинических испытаний меланотана II (MT-II), синтетического аналога меланокортина, исследуемого для безсолнечного загара, мужчины-участники сообщали о спонтанных эрекциях. Это наблюдение перенаправило целое направление исследований в сторону сексуальной фармакологии.

PT-141 (бремеланотид) представляет собой циклический гептапептид, полученный из меланотана II путём ферментативного расщепления. В отличие от исходного соединения, бремеланотид был оптимизирован для агонизма MC4R с уменьшенной меланогенной (пигментирующей) активностью. Принципиальное отличие бремеланотида от ингибиторов фосфодиэстеразы (таких как силденафил) заключается в точке приложения: бремеланотид действует в центральной нервной системе, модулируя пути формирования желания, а не в периферическом сосудистом русле. Именно этот центральный механизм делает его применимым при женской сексуальной дисфункции, где дефицит обычно касается желания и возбуждения, а не генитального кровотока.

Активация MC4R в медиальной преоптической области и паравентрикулярном ядре гипоталамуса способствует высвобождению дофамина и окситоцина, одновременно модулируя опиоидную и серотонинергическую сигнализацию. Результирующий эффект — сдвиг баланса между возбуждающими и тормозящими влияниями на сексуальную мотивацию, фактически снижающий порог возникновения желания в ответ на соответствующие стимулы.

Исследования RECONNECT: ключевые доказательства

Одобрение бремеланотида FDA для лечения ГРСЖ у женщин пременопаузального возраста основывалось главным образом на программе RECONNECT — двух реплицированных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 (Study 301 и Study 302), включивших в общей сложности примерно 1247 женщин пременопаузального возраста с ГРСЖ.

Дизайн исследований

Участницы самостоятельно вводили бремеланотид 1,75 мг подкожно по мере необходимости, не менее чем за 45 минут до предполагаемой сексуальной активности, не более одной дозы в сутки и не более 8 доз в месяц. Период лечения составлял 24 недели с последующей открытой фазой продления.

Совместными первичными конечными точками были:

• Изменение от исходного уровня по домену желания Индекса женской сексуальной функции (FSFI-d)
• Изменение от исходного уровня по пункту 13 Шкалы сексуального дистресса (FSDS-DAO) — чувство дистресса, связанного с низким сексуальным желанием

Результаты

Оба исследования достигли обеих совместных первичных конечных точек со статистической значимостью.

В объединённом анализе женщины, получавшие бремеланотид, продемонстрировали среднее увеличение на 0,5 балла по домену желания FSFI по сравнению с плацебо. Хотя эта числовая разница может показаться скромной на 6-балльной шкале, она представляла клинически значимый сдвиг — перемещение женщин из дисфункционального диапазона в диапазон, ассоциированный с удовлетворительным уровнем желания.

По шкале дистресса женщины, получавшие бремеланотид, сообщили о значительном снижении баллов по пункту 13 FSDS-DAO, что указывает на то, что не только возросло желание, но и пропорционально уменьшился связанный с его отсутствием дистресс. Это двойное улучшение — больше желания, меньше страданий — затрагивает саму суть ГРСЖ как клинической единицы.

В клинических испытаниях 77% женщин отметили значимое улучшение сексуального желания. Этот показатель ответа примечателен, поскольку исследования ГРСЖ исторически демонстрируют высокий ответ на плацебо (часто 30-40%), что затрудняет демонстрацию превосходства активного лечения. То, что бремеланотид достиг последовательного, статистически значимого превосходства в двух независимых исследованиях с участием более 1200 участниц, свидетельствует о надёжности меланокортинового механизма.

Данные открытой фазы продления, охватывающей до 15 месяцев, продемонстрировали устойчивую эффективность без тахифилаксии — у женщин не развивалась толерантность к препарату с течением времени. Это фармакологически значимо, поскольку многие центрально действующие препараты теряют эффективность при повторном воздействии вследствие десенсибилизации рецепторов.

Профиль безопасности и переносимости

Исследования RECONNECT также предоставили обширные данные по безопасности. Наиболее частым побочным явлением была тошнота, встречавшаяся примерно у 40% женщин, получавших бремеланотид, по сравнению с 1% в группе плацебо. Важно, что тошнота обычно была лёгкой или умеренной степени, возникала преимущественно при первых дозах и ослабевала при продолжении лечения. Лишь около 1% участниц прекратили лечение из-за тошноты.

Другие побочные явления включали приливы (20%), реакции в месте инъекции (13%) и головную боль (11%). Транзиторное повышение артериального давления (среднее увеличение систолического на 2-3 мм рт. ст.) и снижение частоты сердечных сокращений наблюдались в течение 2-3 часов после введения, но разрешались без вмешательства. В связи с этими кардиоваскулярными эффектами бремеланотид противопоказан женщинам с неконтролируемой гипертензией или сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Не было выявлено признаков гепатотоксичности, психиатрических побочных явлений или эндокринных нарушений — что существенно, учитывая, что центрально действующие препараты часто несут подобные риски.

Заслуживающим внимания побочным эффектом стала очаговая гиперпигментация — потемнение кожи в области лица, дёсен и молочных желёз — наблюдавшаяся примерно у 1% женщин при длительном применении. Это предсказуемое следствие активации меланокортиновых рецепторов (перекрёстная реактивность MC1R), которое, как правило, было обратимым после прекращения лечения.

Одобрение FDA и клиническое позиционирование

21 июня 2019 года FDA одобрило бремеланотид (Vyleesi) для лечения приобретённого генерализованного ГРСЖ у женщин пременопаузального возраста. Несколько аспектов этого одобрения заслуживают внимания.

Во-первых, модель дозирования по потребности. В отличие от флибансерина, требующего ежедневного приёма вне зависимости от планируемой сексуальной активности, бремеланотид применяется только при необходимости. Такой подход естественнее согласуется с тем, как многие женщины воспринимают свою сексуальную жизнь, и устраняет бремя хронической медикаментозной терапии для эпизодической потребности.

Во-вторых, подкожный путь введения. Хотя самоинъекция может изначально казаться барьером, данные об опыте пациенток из клинических исследований показали, что большинство женщин находили автоинъектор приемлемым после первоначального обучения. Данный путь обеспечивает надёжную биодоступность и быстрое начало действия (пиковая концентрация в плазме примерно через 1 час).

В-третьих, отсутствие ограничений по алкоголю. Флибансерин имеет предупреждение в чёрно...