Ormai tutti hanno sentito parlare di Ozempic. È passato dall'essere un farmaco per il diabete all'argomento di una cena in circa 18 mesi. Ma mentre semaglutide dominava i titoli dei giornali, una molecola più recente ha pubblicato tranquillamente alcuni dei numeri di perdita di peso più impressionanti mai registrati negli studi clinici. Quella molecola è tirzepatide e funziona attraverso un meccanismo che semaglutide semplicemente non possiede.

Questo non è un argomento di fedeltà al marchio. E' di farmacologia. Entrambi i peptidi appartengono alla famiglia degli agonisti del GLP-1, ma la tirzepatide aggiunge un secondo bersaglio recettoriale che modifica radicalmente i conti metabolici. Esaminiamo ciò che i test hanno effettivamente dimostrato.

Il problema del recettore singolo o doppio

Semaglutide attiva un recettore: GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone). Quando il GLP-1 si attiva, si ottiene uno svuotamento gastrico più lento, una migliore secrezione di insulina e una riduzione della segnalazione dell’appetito nell’ipotalamo. Questo è l'intero playbook di Ozempic e funziona bene.

Tirzepatide attiva due recettori: GLP-1 e GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). GIP fa cose che il GLP-1 non può fare. Migliora direttamente l’ossidazione dei grassi nel tessuto adiposo, migliora il metabolismo dei lipidi e sembra aumentare la risposta delle incretine oltre ciò che il solo GLP-1 ottiene. La combinazione non è additiva: è sinergica. Il componente GIP amplifica gli effetti del GLP-1 aggiungendo le proprie vie metaboliche.

Pensalo in questo modo: semaglutide preme un pulsante sul tuo metabolismo. Tirzepatide preme due pulsanti che comunicano tra loro.

Prove SURMOUNT: i dati sulla perdita di peso

Il programma SURMOUNT rappresenta il più ampio insieme di studi sulla perdita di peso mai condotti per la tirzepatide. I numeri di questi studi sono ciò che ha attirato l'attenzione dell'intero campo della medicina dell'obesità.

SURMOUNT-1 (2022)

2.539 adulti con obesità (BMI ≥ 30) o sovrappeso (BMI ≥ 27) con almeno una comorbilità correlata al peso. Niente diabete. Periodo di trattamento di 72 settimane.

Risultati alla dose più alta (15 mg a settimana):

• Riduzione media del peso corporeo: 22,5%
• Oltre un terzo dei partecipanti ha perso ≥25% del proprio peso corporeo
• Il 96% dei partecipanti al trattamento con 15 mg ha ottenuto una perdita di peso ≥5% (rispetto al 28% del placebo)
• Il 63% ha raggiunto una perdita di peso ≥20%

Per il contesto, la chirurgia bariatrica produce in genere una perdita di peso del 25-30%. Un'iniezione settimanale che arrivava a un passo dai risultati chirurgici non aveva precedenti.

SURMOUNT-2 (2023)

938 adulti con diabete di tipo 2 e obesità. Stesso intervallo di dosaggio. Con 15 mg, i partecipanti hanno perso in media il 14,7% di peso corporeo in 72 settimane. Questo è significativo perché la perdita di peso è generalmente più difficile da ottenere nelle persone con diabete di tipo 2 a causa della resistenza all'insulina e degli effetti dei farmaci.

SURMOUNT-3 (2023)

Questo soggetto ha testato la tirzepatide dopo un intervento iniziale intensivo sullo stile di vita (dieta + esercizio fisico) di 12 settimane. I partecipanti che avevano già perso peso attraverso cambiamenti nello stile di vita e poi avevano iniziato a usare tirzepatide hanno perso un ulteriore 18,4% oltre alle perdite iniziali. La riduzione media totale del peso rispetto al basale pre-intervento ha raggiunto il 26,6%.

SURMOUNT-4 (2023)

Lo studio sull'astinenza. I partecipanti hanno assunto tirzepatide per 36 settimane, quindi sono stati randomizzati per continuare o passare al placebo. Coloro che hanno continuato hanno perso complessivamente il 25,3%. Quelli passati al placebo hanno riacquistato circa la metà del peso perso in 52 settimane. Il messaggio: questa non è una soluzione rapida. L'uso prolungato è importante.

Confronto testa a testa: studi SURPASS e confronto con semaglutide

Il programma SURPASS si concentrava sul diabete di tipo 2, ma SURPASS-2 è lo studio a cui tutti fanno riferimento per un confronto diretto perché ha messo a confronto tirzepatide e semaglutide 1 mg (la dose standard di Ozempic).

Risultati SURPASS-2 (1.879 pazienti, 40 settimane)

• Tirzepatide 15 mg: -13,1% peso corporeo, riduzione dell'HbA1c di -2,46%
• Tirzepatide 10 mg: -11,0% peso corporeo, riduzione dell'HbA1c di -2,37%
• Semaglutide 1 mg: -6,7% peso corporeo, riduzione dell'HbA1c di -1,86%

Tirzepatide a 15 mg ha quasi raddoppiato la perdita di peso di semaglutide e ha fornito un controllo del glucosio significativamente migliore. Ogni dose di tirzepatide è risultata superiore a semaglutide 1 mg su entrambi gli endpoint. Questa non era una differenza marginale.

Gli studi STEP (il programma di perdita di peso di semaglutide) hanno mostrato che semaglutide 2,4 mg - la dose più alta di Wegovy - produce una perdita di peso di circa il 15-17% nelle popolazioni non diabetiche nell'arco di 68 settimane. Ancora impressionante. Ma la tirzepatide a 15 mg ha raggiunto il 22,5% nello studio SURMOUNT-1 in un arco di tempo simile. Il doppio agonista ha costantemente sovraperformato.

Perché il recettore GIP è più importante di quanto si pensi

C'è stato un tempo in cui il GIP era considerato l'incretina "cattiva". Le prime ricerche hanno suggerito che potrebbe promuovere l’accumulo di grasso. Questa visione è stata completamente rivista.

Che cosa fa effettivamente il GIP a dosi farmacologiche:

• Migliora l'ossidazione dei grassi: sposta l'uso del substrato energetico verso la combustione dei grassi invece che verso l'immagazzinamento
• Migliora la gestione dei lipidi: i trigliceridi e il colesterolo LDL tendono a diminuire di più con il doppio agonismo che con il solo GLP-1
• Riduce l'infiammazione dei grassi: i recettori GIP sugli adipociti modulano il rilascio di citochine infiammatorie
• Regolazione centrale dell'appetito: i recettori GIP nel cervello partecipano alla segnalazione di sazietà indipendentemente dalle vie del GLP-1

Nello studio SURMOUNT-1, i partecipanti trattati con tirzepatide hanno mostrato miglioramenti nella circonferenza della vita, nella pressione sanguigna, nell'insulina a digiuno e nel pannello lipidico oltre quanto previsto dalla sola perdita di peso. La componente GIP sembra portare benefici metabolici che non sono puramente a valle della perdita di grasso.

Tollerabilità: la questione IG

Entrambi i peptidi causano nausea, soprattutto durante la titolazione della dose. Questo è il componente del GLP-1 che rallenta lo svuotamento gastrico. Ma qui c'è una sfumatura.

Nello studio SURPASS-2, il tasso di nausea con tirzepatide 15 mg è stato di circa il 20-24%, rispetto al 18% per semaglutide 1 mg. La gravità era per lo più da lieve a moderata e in genere si risolveva entro le prime 4-8 settimane man mano che il corpo si adattava. I tassi di interruzione dovuti a effetti collaterali gastrointestinali erano paragonabili tra i due farmaci.

Alcuni ricercatori ipotizzano che l'attivazione del GIP possa effettivamente controbilanciare alcuni degli effetti nausea del GLP-1. Il GIP può accelerare lo svuotamento gastrico, compensando parzialmente il rallentamento causato dal GLP-1. Ciò potrebbe spiegare perché tirzepatide consente una perdita di peso molto maggiore senza proporzionalmente più disturbi gastrointestinali.

Considerazioni pratiche per la ricerca sui peptidi

Le versioni farmaceutiche (Mounjaro, Zepbound) richiedono prescrizioni e riportano cartellini dei prezzi che possono superare i 1.000 dollari al mese in molti paesi. Ciò ha spinto molte persone verso i peptidi tirzepatide di livello di ricerca.

Cosa sapere se segui questa strada:

Protocollo di dosaggio. Il programma di titolazione clinica inizia con 2,5 mg a settimana per 4 settimane, poi 5 mg per 4 settimane, quindi 7,5 mg, 10 mg, fino a 15 mg. La fretta nella titolazione è la causa principale di grave nausea. Rispettare il programma.

Ricostituzione. [[Tirzepatide|10]] si presenta sotto forma di polvere liofilizzata. Ricostituire con acqua batteriostatica. Una fiala da 10 mg con 1 ml di acqua bac fornisce 10 mg/ml. Con una dose settimanale di 5 mg, corrispondono a 2 settimane per fiala. Alla dose iniziale di 2,5 mg, 4 settimane per fiala.

Se preferisci la comodità, la [[Tirzepatide pen|36]] è precaricata ed elimina completamente la fase di ricostituzione: basta comporre e iniettare. Per le persone che non conoscono le iniezioni di peptidi o che non vogliono avere a che fare con le siringhe, il formato penna elimina la parte più ripida della curva di apprendimento.

Conservazione. La polvere non ricostituita è stabile a temperatura ambiente per mesi, ma va conservata in frigorifero dopo la ricostituzione (2-8°C). Utilizzare entro 28-30 giorni una volta ricostituito.

Sito di iniezione. Sottocutaneo: addome, coscia o parte superiore del braccio. Ruota i siti per evitare la lipodistrofia.

Chi dovrebbe prendere in considerazione tirzepatide rispetto a semaglutide?

Basato esclusivamente sui dati clinici:

• Persone che hanno bisogno di perdere più del 15% del peso corporeo. Semaglutide in genere si stabilizza intorno al 15-17%. Il limite massimo di Tirzepatide è dim...